Medidata Blog
임상시험 위해성 기반 품질 관리(RBQM)에 대한 MHRA 가이드라인
본 게시물은 메디데이터의 글로벌 규정 준수 및 전략 책임자인 피오나 마이니(Fiona Maini)에 의해 작성되었습니다.
2022년 1월 28일, 영국 의약품 및 보건의료제품 규제청(MHRA)은 두 개의 개별 문서를 통해 위해성 적응 접근법, 위해성 평가, 감독 및 모니터링 활동과 관련한 임상시험 지침을 발표했습니다. 각 문서의 제목은 임상시험 및 위해성 평가에 대한 위해성 적응 접근법1, 임상시험용 의약품 임상시험의 감독 및 모니터링2입니다. 이들 문서는 임상시험에서의 위해성 기반의 전략 사용을 강조하는데, 이는 보다 스마트한 임상시험 설계 및 임상시험 수행 방식에 부합하는 것입니다.
메디데이터는 생명과학 산업의 신뢰받는 피트너로서 이러한 지침을 환영합니다. 메디데이터는 이번 발표에 앞서 이러한 이슈의 발전 과정을 지켜봤습니다. 당사의 규제 전략 전문가들은 이미 확립된 운영 위해성 기반 모니터링 프로세스 및 기술에 대한 실제 경험을 담은 프레젠테이션을 통해 MHRA Innovation Office에 해당 논의와 관련한 실질적인 인사이트를 제공하기도 했습니다. 3년 이상 진행된 이러한 논의 끝에 임상시험의 위해성 적응 접근법이 매우 유용할 수 있다는 사실이 인정되었습니다. 하지만 업계 전반에 걸친 채택은 여전히 더딘 속도로 진행되고 있습니다.
이번 가이드라인은 ‘일률적인 접근법은 없다’라는 관점을 바탕으로 임상시험 위해성 관리 및 모니터링 접근법에 대한 포괄적인 개요를 제공합니다. 동일한 임상시험은 없으며 일부 임상시험은 안전성 및 데이터 무결성과 관련한 최소한의 위험만을 야기합니다. MHRA는 잠재적으로 비용을 절감하고, 자원의 보다 효과적인 활용을 촉진하고, 중복 작업을 줄이며, 임상시험에 중요하지 않은 데이터 포인트의 정확성에서 결과의 신뢰성으로 초점을 전환할 수 있는 위해성 적응 접근법을 채택하는 경우에 얻을 수 있는 이점에 대해 논의합니다.1,2,3
임상시험 및 위해성 평가에 대한 위해성 적응 접근법
임상시험 및 위해성 평가에 대한 위해성 적응 접근법 지침은 이중 전략 방식을 취합니다.
- 첫 번째 전략은 임상시험용 의약품(IMP)의 시판 허가 또는 승인 여부, 즉 IMP의 위해성을 바탕으로 IMP의 사용에 따라 A형, B형 또는 C형으로 임상시험의 계층 및 범주를 정의하는 것입니다. 이는 MHRA의 승인 절차에 영향을 미치고, 임상시험 문서화 요건의 잠재적인 변경을 나타내고, 안전성 모니터링 계획 및 임상시험 결과에 대한 정보를 제공하며, 시험대상자의 안전, 권리 및 복지를 보호하는 효과를 지닙니다.1
- 두 번째 전략은 임상시험 수행 과정에서 임상시험 결과와 시험대상자의 안전, 권리 및 복지에 영향을 미칠 수 있는 특정 취약점 및 위해성을 식별하기 위해 임상시험별로 고유한 위해성 평가를 도입하는 것입니다.
이 위해성 평가는 식별된 특정 위해성에 대한 완화 조치 및 기존 임상시험 관리기준(GCP)에 대한 모든 적응 조치를 문서화합니다. 이후 위해성에 비례한 임상시험 관리 및 모니터링을 실시할 수 있도록 개발됩니다. 해당 평가는 또한 모니터링 외에도 임상시험의 위해성 기반 설계 및 관리를 포괄합니다. 따라서 위해성 평가의 개발을 고려할 때에는 빠르게 시작하고 모든 관련 자원을 동원하는 것이 중요합니다. 이번 지침은 점검자가 점검의 일환으로 위해성 평가를 검토할 것임을 나타냅니다.
임상시험용 의약품의 관리/감독 및 모니터링
MHRA는 임상시험용 의약품의 관리/감독 및 모니터링에 대한 동반 지침2을 함께 발표했습니다. 이 문서는 관리/감독 및 모니터링 전략 결정 시 고려해야 할 중요 영역을 나열함으로써 의뢰자가 임상시험의 알려진 위해성을 반영하는 프로세스를 수립하고 위해성 평가에 따라 이 전략을 결정하도록 합니다.
관리/감독 및 모니터링 전략은 단일 문서이거나 여러 문서에 포함되는 형식이 될 수 있습니다. 한편 수행 방식과 관계없이 결과의 신뢰성, 시험대상자의 안전 및 권리, 법률 준수와 관련된 중요 영역을 식별할 수 있도록 위해성 평가와의 명확한 연결성을 필요로 합니다.
MHRA는 또한 광범위한 임상시험 활동 전반에 걸쳐 구체적인 관리/감독 및 모니터링 고려 사항에 대한 개요를 서술합니다. 중요 영역 중 일부는 다음과 같습니다.
- MHRA 지침은 임상시험의 중앙 모니터링을 강조합니다. 전통적으로 모니터링은 현장에서 수행되어 왔습니다. 하지만 중앙집중식 또는 원격 모니터링 메커니즘 또한 현장에서 수행되는 작업의 많은 부분을 포괄할 수 있습니다. 일반적으로 중앙 모니터링 활동은 모니터링 전략을 통해 식별된 중요 영역에 초점을 맞춥니다. 의뢰자는 현장, 외부 또는 이 두 접근법을 혼합하는 방식으로 활용할 수 있습니다. 한편 MHRA는 중앙 모니터링의 문서화 필요성을 강조하며 이렇게 말했습니다. “보고 프로세스를 포함해 중앙 모니터링 및 데이터 관리 활동에서 식별된 문제 및 데이터 쿼리의 처리를 위한 공식 프로세스가 있어야 합니다. 또한 문제 식별, 검토 및 논의, 후속 조치와 관련해 생성된 모든 증거를 보관해야 합니다.”
- 통계 모니터링은 중앙 모니터링의 일부로서 통계적 접근법 및 모델링 방식을 이용해 축적되는 임상 및 성능 데이터를 검사 및 모니터링합니다. 이러한 통계 기법을 사용하면 시험기관 간 비교를 통해 임상시험에서 발생하는 비정상적이거나 불규칙한 패턴, 분산 분포 등을 식별할 수 있으며, 이를 바탕으로 현장 모니터링 강화 여부를 결정할 수 있습니다. MHRA는 이러한 기법이 현장 모니터링에서 발견하지 못한 문제를 강조할 수 있음을 시사하는데, 이는 부정행위를 강조할 수 있는 가능성을 나타냅니다.
- MHRA는 품질 매트릭스 및 성과 지표를 강조하기 때문에 현재 일반 산업 표준화 목록은 존재하지 않습니다. 하지만 MHRA는 일반적으로 의뢰자가 사용하는 것으로 알려진 핵심 매트릭스, 특히 심각한 이상반응 보고, 모집률, 시험대상자 동의 철회/중도 탈락 건수에 대한 대략적인 설명을 제공하고 있습니다.
- 근거문서 검토(SDV) 또한 MHRA가 설명을 제공하는 핵심 주제로서 그동안 업계에서 이와 관련한 많은 질문이 제기되었습니다.
- MHRA는 모든 SDV 수행 시 임상시험 결과의 신뢰성에 중요한 영향을 미치는 데이터에 중점을 둘 것을 권장합니다.
- MHRA와 업계 모두 100% SDV를 실시함으로써 모니터 요원의 시간을 효율적이고 효과적으로 사용하지 못할 수 있다는 점에 동의합니다.
- MHRA에 따르면 모니터 요원이 100% SDV를 실시하는 경우, 다른 작업에 할애할 시간이 충분하지 않고 기타 중요 문제를 놓칠 수 있습니다.
- SDV에 대한 위해성 기반 접근법이 논의되고 있습니다. SDV 수행 규모는 위해성 범주를 기반으로 하며, A형으로 프로파일링된 임상시험 대비 C형에서 더 많은 SDV가 수행될 가능성이 있습니다. MHRA는 계획된 SDV 검사를 시험계획서, SOP 또는 모니터링 전략에 포함할 것을 권장합니다.
- GCP 실태조사자는 SDV를 조사할 수 있지만 앞서 설명한 임상시험 문서에 서술된 내용에 기반해야 합니다. 일반적으로 GCP 실태조사자는 조사할 데이터를 선별할 때 위해성 기반 접근법을 취합니다. 위해성 기반 확인을 완료한 데이터에서 불일치가 관찰되는 경우, 이는 중요한 발견으로 이어질 수 있습니다.
- 전자 시스템 사용이 증가하고 SDV가 감소하면서 컴퓨터 시스템 검증 검사가 강조될 가능성이 높아졌습니다.
- SDV 섹션에서 MHRA는 근거 문서에 대한 원격 액세스 및 확인이 가능하지만 데이터 보호 및 데이터 개인정보 보호법에 따라 승인된 사용자 및 명시적 동의를 제공한 시험대상자로 제한된다는 점을 강조합니다.
- 일반적으로 MHRA 지침은 시험계획서의 모든 세부 사항 준수 여부를 평가하고 근거 문서를 기준으로 모든 데이터 포인트를 검사하는 전형적인 기존의 접근법과는 거리가 멉니다.
두 지침 및 MHRA의 새로운 임상시험 법률5 전반에서 다음과 같은 몇 가지 요점이 반복적으로 강조되었습니다. 1) 관련 MDT(multi-disciplinary team)와 함께 위해성 평가가 조기에 수행되도록 하고, 2) 중요 영역에 초점을 맞추며, 3) 임상시험 결과의 신뢰성에 중요한 영향을 미치는 데이터에 집중한다.
메디데이터의 접근법은 이 최신 지침에 완벽히 부합합니다. 메디데이터는 RBQM과 임상시험 관리를 통합함으로써 초기 시험계획서 개발에서 데이터베이스 잠금에 이르는 단계 전반에서 총체적인 end-to-end 위해성 기반 품질 관리 및 모니터링 전략을 정의 및 실행할 수 있는 기능을 제공합니다. 또한 임상시험 내 위해성 기반 원칙 적용 양상이 점차 발전함에 따라 당사의 규제 전략 전문가들은 고객이 규제 환경을 성공적으로 탐색하고 자사 임상시험에 RBQM 방법론을 적극적으로 도입할 수 있도록 지속적인 지원을 제공하고 있습니다.
메디데이터의 RBQM 프로세스는 Medidata Risk Management, Medidata Detect, Medidata Rave TSDV (Targeted Source Data Verification) 및 디지털 감독을 위한 강력한 문제 관리 및 보고 기능을 제공하는 Rave CTMS에 기반한 Medidata Remote Source Review로 구성됩니다. 고객의 ICH E6(R2) 및 ICH E8(R1) 권고 사항 준수를 지원하도록 설계된 Medidata RBQM은 위해성 관리 및 중앙집중식 통계 모니터링 방식의 지속적인 적용을 유지하는 한편 규제 당국의 실태조사에 대한 대비 및 완전한 투명성을 제공합니다.
출처:
1 Risk-adapted Approach to Clinical Trials and Risk Assessments
2 Oversight and Monitoring of Investigational Medical Product Trials
3 MHRA Blog, Risk Adaption in Clinical Trials of Investigational Medicinal Products (CTIMPs), 2017
4 Risk-adapted Approaches to the Management of Clinical Trials of Investigational Medical Products
5 New Proposals for the Future of UK Clinical Trial Legislation