[NEXT Seoul 2024] Regulatory Update on Decentralized Clinical Trial (DCT)

* 해당 포스트는 NEXT Seoul 2024의 세션을 요약 및 발췌하여 작성한 내용입니다.

by 김세련 (CEO, 컨설팅바로)

논문으로 살펴본 DCT의 글로벌 현황

Clinical Trials Arena에서 발표(2024. 4)한 ‘2022년도 가장 많이 DCT를 도입한 스폰서 순위’를 보면 다케다, 바이엘, 사노피 등으로 나타났습니다. 글로벌 대형 제약회사에서 DCT 활발히 사용하고 있는 것입니다. CRO의 경우, 호주 CRO인 Avance Clinical Pty사가 압도적으로 높습니다. PPD, Parexel 등이 그 뒤를 잇고 있습니다. 임상시험 기관의 경우, 미국, 스페인, 중국 사이트들이 상위에 있고, 한국은 서울대병원, 분당서울대병원, 연세대 세브란스병원이 순위에 있었습니다.

나라별 DCT 도입 현황(2022년)을 보면 영국(14%), 호주(12%), 캐나다(11%), 폴란드(11%), 미국(9%), 브라질(10%), 스페인(10%)의 순이었습니다. 한국은 4%였습니다. 이 논문을 작성한 저자는 서구 국가에서 DCT가 활발한 이유는 높은 사회 경제적 지위와 허가 규제 기관의 협조 때문일 것으로 설명합니다. 그러나 현재 추세를 볼 때, 기술 발전으로 인해 아시아 국가들이 몇 년 내에 따라잡을 수 있다고 언급합니다.

한편, DCT Market Dynamics에서 발표한 DCT Market의 제조사 순위로는 Medidata가 1위이고, 그 뒤를 IQVIA, Labcorp, PRA 등이 따르고 있습니다. 이 자료는 DCT 시장이 2024년에서 2031년 사이에 상당한 속도로 상승할 것으로 예측합니다.

Clinical Trials Arena 발표 자료(2023.10)에 따르면 DCT 요소 중 가장 많이 도입된 요소는 원격 의료입니다. 주로 전염성 질병 및 CNS에 도입되었습니다. 다음으로 디지털 데이터 수집, 원격 모니터링, ePRO/eCOA의 순서였습니다.

또한 같은 발표 자료에서 단일국가에서의 DCT를 퍼센트로 나타내는 것을 보면 한국은 국민소득이 높은 국가 그룹에 속해 있지만, 1.5%로 순위가 낮았습니다. 2022년 자료와 유사하게 호주(16.6%)에서 가장 많은 DCT를 사용하고 있었습니다. 한편 우리나라보다 더 보수적이라고 여기는 일본조차도 우리나라보다 2배 많은 3.1%로 나타났습니다.

다국가에서의 DCT 사용 퍼센트의 경우 덴마크가 18.3%로 가장 높았고, 일본은 15.3%나 됐습니다. 호주는 다국가 임상보다 국내 임상에서 DCT를 더 많이 도입했습니다. 이 자료의 저자 역시, 이러한 추세는 지역 규제 기관이 DCT 참여에 얼마나 우호적인지에 기인할 수 있다고 설명하고 있습니다.

이 논문의 결론에서는 팬데믹을 겪으면서 DCT가 급격히 증가했고 단일국가에서 주로 시행되었다고 설명하고 있습니다. 특히 DCT 구성요소인 HHC(Home Health Care)와 DTP(Direct to Patient)의 경우 다른 DCT 구성요소에 비해 낮은 경향을 보였는데, 우리나라의 경우에도 여러 규제기관들의 이해관계, 법규들의 제한으로 인해 활발하지 못한 것이 현실입니다.

한편, Clinical Trial Arena의 또다른 논문(2024. 3)에서는 APAC에서 DCT가 얼마나 유리한가에 대해 강조하는 내용이 있습니다. 전 세계 60%에 달하는 대규모 인구, 다양한 인종, DCT 적용에 유리한 기술 적용, 비용 절감 등을 APAC에서 DCT가 유리한 유리로 손꼽습니다. 하지만, 우리나라는 DCT에 대한 법규 제/개정이 지연되고 있고, 임상시험 기관마다 다른 EMR 시스템 등으로 인해 쉽지 않을 것으로 생각됩니다.

DCT 관련 최신 글로벌 규정의 주요 용어

최근 몇년간 ICH E6 R3를 비롯해 다양한 규정이 FDA, EMA 등에서 발표되었습니다. 규정들을 살펴보기에 앞서, 최신 각종 규정에서 언급하는 중요한 용어에 대해 먼저 말씀드리겠습니다.

첫 번째, DAT(Data Acquisition Tool). 이는 ICH E6 R3에 새롭게 등장했지만 사실 몇 년 전부터 FDA, EMA 등에서 사용하는 용어입니다. 프로토콜에 따라 임상시험에서 데이터 작성자로부터 데이터 및 관련 메타데이터를 수집하고 해당 데이터를 의뢰자에게 보고하도록 설계된 종이 또는 전자 도구로, EDC가 대표적입니다.

두 번째, Source Records. R1과 R2에서는 Source Data와 Source Document를 명확히 정의하고 있습니다. 그런데 R3에서는 Source Records로 대체됩니다. DCT가 확대되고 관련 DHT(Digital Health Technology)의 발달로 수집되는 데이터의 범위가 확대되면서 R3에서는 Source Records라는 용어를 사용합니다.

세 번째, Computerized systems입니다. 이는 단순히 컴퓨터 하드웨어, 소프트웨어 뿐 아니라 사용자 설명서 같은 관련 문서도 포함된 개념입니다.

네 번째, Data Governance. ICH E6 R3에 새로운 섹션으로 추가된 Data Governance는 ALCOA++원칙(첫번째 플러스는 Complete, Consistent, Enduring, Available 용어를 포함하며, 두번째 플러스는 컴퓨터 시스템으로 인해 추가된 Traceability를 의미)을 준수하면서 데이터의 전체 라이프사이클에 걸쳐 데이터를 관리 및 제어하는데 사용되는 활동, 프로세스, 역할, 정책 및 표준의 총체적 의미라고 정의하고 있습니다.

다섯 번째, Validation. US FDA와 EMA과 유사하게 정의하고 있습니다. Risk-based assessment 부분이 EMA에서 추가적으로 정의하고 있습니다.

여섯 번째, EHR(Electronic Health Record). EMR의 경우는 기관 내에서 생성되는 환자 차트의 디지털 버전이며 기관 간에 공유나 외부 접속이 불가한 반면, EHR은 여러 소스에서 얻을 수 있고, 공유 가능하고, 상호 운용 가능하며 승인된 당사자가 엑세스 가능하다는 특징이 있습니다.

주요 규제

 - ICH E6 R3

먼저 ICH E6 R3입니다. 올 하반기부터 적용될 것으로 예상합니다. 가장 많은 질문이 E8과 E6의 상관 관계입니다. E6 R3에서는 E8을 참조한다고 되어 있습니다. E8은 임상시험을 적합하게 설계하기 위한 원칙을 제시합니다. 바로 이 E8을 바탕으로 적합하게 설계된 임상시험을 올바르게 수행하기 위한 원칙을 제시하는 것이 E6입니다.

R2에서 R3로의 변화는 단순히 구조만 바뀐 것이 아닙니다. 팬데믹을 통해 DCT가 급속도로 확대되고 DHT(디지털 건강기술)가 다양해지면서, 이미 임상시험에 이미 적용되어 사용되고 있습니다. 이에 대한 가이드라인을 명확히 설명하는 것입니다.

기존의 R2 내용은 R3의 Annex 1으로 다뤄지면서 세세하게, 그리고 구조적으로 대대적으로 변경되었습니다. Annex 2에서는 DCT, RWD, DHT 등에 대해 심도 있게 다룰 예정입니다. 다만 Annex 2 개발은 Annex 1을 포함한 1단계 완료 후 Annex 2 관련 논문들이 모두 발간되면 시작될 예정이라고 합니다.

R2와 R3의 구조적 변경 사항을 살펴보면, 용어집이 Appendix로 내려가고, 기존의 IRB, 시험자, 스폰서가 ANNEX 밑에 들어오면서 데이터 거버넌스가 새로 생겼음을 알 수 있습니다.

특히, 효율적인 임상시험을 위해 다양한 DHT 사용을 장려함에 따라 데이터 거버넌스의 중요도가 강조되었습니다. 이는 스폰서의 의무가 더욱 강조됐음을 의미합니다. 따라서 스폰서는 데이터의 충분한 품질을 보증하기 위해 데이터 생성, 처리, 관리 등 전 프로세스에서 각 단계별 적합한 품질 관리 및 제어를 수행해야 합니다.

- EMA, 임상시험의 분산 요소에 대한 권고안(Recommendation Paper on Decentralised Elements in clinical trials, 2022.12)

이 권고안은 EMA, EC, HMA가 함께 만든 자료입니다. 이 자료는 DCT를 도입할 때 스폰서가 고려할 사항들에 대해 자세히 설명하고 있습니다. 이 중 R&R관련 고려사항에 대해 짧게 소개해 드리겠습니다.

그 중 하나가 ‘임상시험 감독의 역할과 책임’입니다. DCT 수행을 위해 가정 간호사 또는 기술 공급업체 등 외부 인원들이 참여하는 경우 임상시험 전에 스폰서, 시험자 등 모든 관련자들의 R&R이 명확히 규정되고 서로 정확하게 이해하고 있어야 합니다.  또한 환자의 자택 등 임상시험 수행 장소가 확장됨에 따라 시험자와 스폰서의 추가적인 감독 의무가 발생합니다. 임상시험에 참가하는 관계 당사자들의 수가 잠재적으로 증가함에 따라 GDPR(General Data Protection Regulation) 준수를 보증해야 한다는 언급도 있습니다.

‘책임성에 대한 고려사항’에서는 임상시험 관련 업무를 위임하더라도 감독에 대한 책임은 의뢰자 또는 시험자에게 있다는 점, DCT 요소 도입에 따른 상세 사항에 대해 임상시험 계획서에 기술해야 한다는 내용도 있습니다. 또한 위임된 업무가 시험자 책임 하에 있는 경우, 시험자가 서비스 제공자의 자격을 인지하고 이에 동의할 수 있도록 의뢰자와 시험자 간의 계약에 반영되어야 한다고 기술하고 있습니다. 또한 DCT 환경 즉, 병원 외에서 발생하는 건강 관리 이슈 및 기기 고장 등의 이슈 발생 시 참여자가 쉽게 연락할 수 있고 바로 처리할 수 있는 의사소통 라인이 확립되어야 한다고 강조합니다.

‘수집되는 데이터에 대한 관리 감독 유지 고려사항’에서는 먼저, 디지털 툴과 관련된 모든 관련자 교육이 중요하고, AE의 잠재적 중복을 식별하기 위한 절차가 마련되어야 합니다. 특히 웨어러블 등 방대한 양이 실시간으로 수집될 경우 SAE와 같은 정작 중요한 데이터를 놓칠 수 있으므로, 디지털 툴 선택 시 SAE 등 중요 데이터에 대한 알람 및 경고 기능이 있는지 확인해야 합니다. 아울러 즉각적인 의료 조치가 필요한 Critical Safety Data가 디지털 툴을 통해 인지되는 경우 누가, 어떤 조치를 어떻게 취하는지에 대해 임상시험계획서에 명시해야 하며, 의뢰자는 디지털 툴의 유효성 검증에 대한 책임을 가집니다.

- EMA, 임상시험의 전산 시스템 및 전자 데이터에 대한 가이드라인(Guideline on computerised systems and electronic data in clinical trials, 2023.3)

글로벌 스폰서사 및 CRO, IT 솔루션 회사에서 가장 핫하게 다루는 가이드가인 중 하나입니다. 작년 3월에 발표되어 9월부터 적용되었는데, 이 가이드라인이 중요한 이유는 이전까지 레퍼런스로 사용되었던 ANNEX 11은 GMP에 근간을 두었기 때문에 임상시험에 적용하기에 약간 어려움이 있었습니다. 반면, 이 가이드라인은 임상시험에 중점을 두고 있습니다. EMA 실사자들이 벌써 이 가이드라인을 적용하고 있습니다.

특히 주목할 것은 부록입니다. 6개의 부록(Agreement, Computerised Systems Validation, User Management, Security, Additional consideration to specific systems, Clinical Systems)로 구성되어 있으며, 그 중 Additional consideration to specific systems에 해당하는 eCOA, IRT, eIC(Electronic Informed Consent)에 대한 고려 사항에 대해 짚어보겠습니다.

1) eCOA

먼저, 데이터가 EDC로 전달되기 전에 중간 디바이스 등을 사용하는 경우, 디바이스에 저장된 데이터는 소스 데이터로 간주합니다. 데이터가 서버로 전송된 후에는 서버에 있는 데이터를 certified copy로 간주합니다. 때문에 오리지널 데이터를 장치에서 제거할 수 있습니다.

또한, ePRO는 시험자가 관리하지 않습니다. 서비스 제공자가 호스팅하는 경우가 많은데, 참여자 데이터에 대한 전반적인 책임이 시험자에게 있으므로, ePRO 데이터는 적시에 시험자에게 제공되어야 합니다.

BYOD의 경우, 모든 수준에서의 보안이 중요하고, 특히 모바일 장치의 분실 또는 도난 위험을 고려하여 액세스 제어는 애플리케이션 수준에서 이루어져야 합니다.

2) IRT system

Emergency Unblinding은 당연히 테스트해야 하며, 온라인 상으로 불가능할 경우를 대비한 백업 프로세스가 마련되어 있어야 합니다. 또한 임상 데이터가 IRT 시스템에 입력되고 EDC 시스템에 통합되는 경우(즉, IRT 시스템에서 EDC로 전자 데이터 전송), eCRF같은 DAT에 관한 추가 기능 및 ICH E6 요구 사항은 IRT 시스템 요구 사항 및 UAT(User Acceptance Test)에서 다뤄져야 한다고 설명합니다.

3) eIC(Electronic Informed Consent)

국내에서 아직 활발하지 못한 전자동의서 관련 내용입니다. 국가별 요구 사항에 따라 전체로 사용하기 어렵다면 하이브리드 접근 방식을 고려할 수 있다고 언급합니다. 전자 동의서 (하이브리드 접근 방식)와 함께 ‘Wet ink' 서명을 사용하는 경우 환자 정보, 사전 동의서 및 서명이 명백하게 연결(Link)되어야 합니다. 그리고 전자동의서를 입력한 사람이 실제 서명자였음을 입증할 수 있는 문서가 필요하고, 전자 서명은 감사 추적을 통해 캡처되어야 합니다.

 - 미국 FDA

의약품, 생물학적 제제 및 기기에 대한 분산형 임상시험(Decentralized Clinical Trials for Drugs, Biological Products, and Devices, Draft Guidance, 2023. 5)

미국 FDA의 DCT 관련 가이던스로 작년 5월에 발표되었으며 아직은 초안 단계입니다. eCOA, IRT, DtP 등의 DCT의 직접적인 구성 요소 외에, 이러한 요소들을 수행하는 데 사용되는 소프트웨어에 대한 설명이 있습니다.

그에 따르면 DCT를 수행하는 데 사용되는 소프트웨어는 전자동의서 관리, 지역 의료 전문가 보고서 캡처 및 저장, eCRF 관리, 의사소통 도구 역할 등 주로 관리 기능을 하는 것으로 언급합니다.

예를 들어, 지역 의료 전문가가 관련 데이터를 사이트에 제공하고자 할 때 안전한 데이터 전송 방법을 사용하여 양식이나 문서를 업로드 후 시험자 또는 기타 임상시험 담당자가 관련 데이터를 eCRF에 입력하면 된다는 방법론적인 예시도 제시합니다.

이처럼 어드민스러운 소프트웨어 프로그램이라도 CFR Part 11을 따라야 하는지 의문이 들 수 있지만, 임상시험 기록을 생성하고 처리하는 데 사용되는 소프트웨어 프로그램은 21 CFR Part 11의 적용을 받는다고 명시하고 있습니다. 다만 원격 의료를 포함한 실시간 비디오 상호작용은 전자기록으로 간주되지 않으므로 21 CFR Part 11의 적용을 받지 않지만 원격 의료에 적용되는 현지 법률이 적용될 수 있다고 설명합니다.

규제 심사 동향

영국 MHRA에서는 감사 추적의 부적합한 사례를 지적합니다. 예를 들어 DM이 DB Lock 간에 eCRF 감사 추적을 검토했거나 임상시험 중에 DM이 eCRF에서 어떤 변경이 이루어졌는지 확인을 위해 감사 추적을 검토했음을 입증하는 문서가 부족했다’, ‘eCRF에 통합된 임상시험의 데이터나 공급업체가 폐기한 IRT 시스템 내 활동을 확인하기 위해 실태조사 중에 임상시험에 대한 IRT 감사 추적을 제공하지 못함. 이에 따라 실태조사자는 실태조사 중에 IRT에서 수행한 활동을 확인할 수 없었음’이라는 언급이 있었습니다. 따라서 실태조사 때는 모든 시스템에 대해 액세스할 수 있어야 합니다.

EMA의 경우 액세스 인증, 컴퓨터 유효성 검사, 물리적 보안 시스템, 백업 부분에 대해 지적하고 있습니다. 예를 들어, 사용자 접속기간 검토 절차 부족, 심지어 방화벽에 대한 정기적인 검토 부족 등을 지적했습니다.

US FDA의 경우 전자기록에 대해 Part 11이 언급한 모든 영역을 검토/지적하고 있습니다. 감사 추적, 액세스 권한, 서명, 시스템 검증, 권한 등에 대한 부족함을 지적하고 있습니다.

식약처에서도 2022년도 실사 중 자료처리 및 통계와 기록 및 보고에서 여러 지적사항을 발표했습니다. 예를 들면 사용자 승인 테스트 수행 관련 자료 미확보, 대상자가 ePRO 로 평가할 때 시험책임자 계정으로 로그인하여 대상자가 직접 평가하였음을 확인할 수 없음을 지적했습니다.

따라서 툴을 선정할 때는 이와 같은 규제기관 실태조사 관점에 대해 이해하고 업무에 적용하시면 좋습니다.

지금까지 말씀드린 내용을 정리하면 다음과 같습니다. 팬데믹 동안에 임상시험 영역에서 DCT와 같은 컴퓨터 시스템과 디지털 헬스 기술이 다양하고 비약적으로 발전했습니다. 이러한 상황을 반영한 US FDA(미국), EMA(유럽연합), MHRA(영국), HAS(싱가포르), NMPA(중국) 등 각국 규제기관이 최근 다양한 가이드라인 및 가이던스를 활발히 발표하고 있습니다. EMA와 같은 일부 규제기관은 실태조사 시 이러한 규정들을 이미 반영하여 적용하고 있습니다. 아울러 ICH E6(R3)가 곧 발효됩니다. 이는 전산 시스템과 전자 기록에 대한 스폰서의 의무 사항이 더 명확해지고 강화됨을 의미합니다. 한편, DCT의 국내 활성화를 위해 관련 규제기관, 산학의 고민과 협업이 필요합니다.